Équipe 2

Thérapies ciblées pour les neuropathies périphérique

PI : Liliane Massade

Nos recherches portent sur le développement d’une nanomédecine basée sur l’encapsulation de siRNA couplé à un précurseur du cholestérol, le squalène, pour traiter des neuropathies périphériques monogéniques. La force de notre équipe repose sur des expertises complémentaires dans la conception, la caractérisation et l’optimisation de siRNA thérapeutiques et dans le développement de nouvelles nanotechnologies pour délivrer les siRNA et des molécules neuroactives.

Récemment, nous avons étudié la régulation d’un gène impliqué dans une neuropathie périphérique démyélinisante par des nanoparticules siRNA-squalène. L’effet de ces nanoparticules a été testé sur un modèle murin caractéristique de la pathologie. Nous montrons une normalisation de l’expression du gène de la maladie et un rétablissement de la fonction motrice chez la souris (brevet européen déposé en septembre 2018).

La figure ci-dessous représente nos projets pour les prochaines années qui consistent d’une part, à optimiser le traitement par les nanoparticules siRNA-squalène et d’autre part, à étudier les mécanismes impliqués dans la restauration de l’activité motrice. Notre objectif final est de passer en phases cliniques qui se dérouleront dans le centre national de référence pour la polyneuropathie amyloïde familiale et d’autres neuropathies rares, dirigé par le Pr. David ADAMS.

Nos recherches actuelles sont soutenues par l’ANR, dans le cadre de programme Investissements d’Avenir (LabeX NanoSaclay, reference: ANR-10-LABX-0035).

Développement du système nerveux et myélinisation

PI : Marcel Tawk, Cindy Degerny

Notre travail vise à mieux comprendre comment les différentes cellules du système nerveux interagissent pour mettre en place une entité neuronale fonctionnelle. Nous nous intéressons plus particulièrement à la communication axo-gliale qui est l’un des processus clé de l’assemblage de la gaine de myéline. Cette extension de la membrane plasmique de cellules gliales spécialisées, les oligodendrocytes dans le système nerveux central et les cellules de Schwann dans le système nerveux périphérique, entoure les axones en tant que support trophique et est responsable de la conduction saltatoire de l’influx nerveux. Une atteinte de la gaine de myéline est responsable de nombreuses pathologies humaines telles que la sclérose en plaque ou la maladie de Charcot-Marie-Tooth. Pour suivre le développement précoce des neurones et des cellules gliales, nous utilisons les embryons de poisson zèbre comme modèle animal car ils présentent d’excellentes qualités optiques et une simplicité d’utilisation. Plusieurs projets sont développés au laboratoire
i) l’identification des acteurs moléculaires responsables de la myélinisation périphérique. Grâce à une étude transcriptomique différentielle effectuée chez le poisson zèbre déplété ou non en cellules de Schwann, nous avons identifié de nouveaux gènes candidats régulant différents aspects du développement du système nerveux périphérique.
ii) Comment les cellules de Schwann migrent elles et se divisent elles le long de l’axone en croissance pour le myéliniser? Nous utilisons des approches pharmacologiques et génétiques, de l’ablation au laser, de l’imagerie in vivo en temps réel et de la microscopie électronique afin d’étudier les différents aspects moléculaires et cellulaires impactant le comportement des cellules de Schwann.

Favoriser la régénération des nerfs périphériques en combinant des méthodes microchirurgicales et des traitements neurorégénératifs

PI : Song Liu

Nous avons développé une nouvelle méthode chirurgicale pour réparer le nerf facial lésé avec restauration fonctionnelle en utilisant le rat comme modèle. La méthode consiste en une neurorrhaphie « latéro »-latérale à l’aide d’une autogreffe de nerf prédégénéré entre une partie des axones du nerf hypoglosse et le nerf facial endommagé. La méthode, qui a ensuite été utilisée avec succès chez des patients, représente une avancée majeure dans réparatrice de la face (avec le Département de Neurochirurgie de l’Hôpital Tiantan de Beijing).

Dans des études expérimentales précliniques, nous testons l’utilité de petites molécules, en particulier de ligands de la translocase (TSPO), et de vecteurs viraux délivrant des facteurs neurotrophiques, pour favoriser la viabilité des neurones moteurs et sensoriels et pour accélérer et améliorer la régénération des axones et la récupération fonctionnelle après lésion des nerfs périphériques.

Morphologie et régénération du système nerveux autonome

PI : Thomas Bessede

Les séquelles fonctionnelles après des exérèses ou des abords chirurgicaux du tronc sont principalement liées à des lésions du système nerveux autonome périphérique. En raison de particularités anatomiques, physiologiques et fonctionnelles, des travaux spécifiques sont requis pour en améliorer la préservation nerveuse per-opératoire et la régénération nerveuse post-opératoire.

Un modèle mis au point dans l’équipe, de dissection anatomique assistée par ordinateur, est utilisé pour identifier des fibres nerveuses autonomes périphériques. Par l’utilisation d’immunomarquages spécifiques des différents types de fibres nerveuses, nous établissons des cartographiques morphologiques tridimensionnelles des plexus et voies nerveuses périphériques autonomes, enrichies de données fonctionelles. Ces reconstructions nous permettent d’analyser les plans de dissection chirurgicale afin de mieux préserver les fonctions végétatives, notamment génito-urinaires.

Un second modèle, de stimulo-détection des nerfs caverneux chez l’animal, permet d’évaluer la récupération fonctionnelle après traumatisme nerveux. Différentes techniques de promotion de la neurorégénération de ce nerf autonome sont évaluées : pharmacologique, support par guide siliconé, support autologue, stratégies combinées.

Données morphologiques et expérimentales se complètent dans l’objectif de limitation des séquelles fonctionnelles. De nouveaux modèles méthodolologiques expérimentaux et en imagerie permettent de dépasser le champ des applications chirurgicales et ouvrent des collaborations en Neurosciences.

Développement préclinique d’analgésiques et

des molécules anti-inflammatoires dans les modèles de douleur

PI : Dan Benhamou

Le laboratoire d’anesthésie se concentre sur le développement préclinique de molécules analgésiques et anti-inflammatoires telles que l’Opiorphine (peptide endogène inhibant la NEP et l’APN) et le Losmapimod (inhibiteur du MAPK p38 utilisé comme traitement de la dépression). Nous avons développé plusieurs modèles murins de douleur neuropathique et l’avons montré :
– L’opiorphine ainsi que son dérivé stable STR-324 ont un effet analgésique et potentialisent celui des enképhalines.
– Losmapimod ont des effets analgésiques et anti-inflammatoires.

Les études futures consisteront à comprendre les mécanismes qui sous-tendent ces observations et à développer les effets de ces analgésiques sur les douleurs aiguës.

Génétique et neurodéveloppement

PI : Judith Melki

Nos travaux de recherche portent sur l’identification de nouveaux gènes et mécanismes physiopathologiques dans des maladies du développement chez l’homme incluant les arthrogryposes multiples congénitales, un groupe hétérogène de maladies neuromusculaires d’expression foetale, les neuropathies périphériques et les malformations vasculaires cérébrales. Notre approche utilise les nouvelles technologies de la génomique incluant le séquençage haut débit de l’exome entier ou ciblé, l’analyse bioinformatique des données et la validation fonctionnelles des mutations identifiées par la génération de modèles cellulaires ou animaux.

L’identification de nouveaux gènes dans ces affections permettra d’une part d’identifier de nouvelles voies de signalisation essentielles à la différenciation ou la stabilisation du système neuromusculaire, la myélinisation et la vascularisation cérébrale mais aussi de nouveaux mécanismes génétiques à l’origine de ces affections.