Équipe 4

Génétique et neurodéveloppement

Directrice : Judith MELKI, PU-PH, APHP
Directeur adjoint : Marcel TAWK, CRCN, INSERM

Thèmes de recherche Équipe 4

Les groupes de J. Melki et M. Tawk ont développé une collaboration étroite et fructueuse au cours des dernières années afin de mieux comprendre plusieurs aspects du neurodéveloppement, incluant le système neuromusculaire, la myélinisation, le développement neuronal central et périphérique. Notre projet porte sur une meilleure compréhension des bases génétiques et des mécanismes moléculaires dans les maladies neuromusculaires d’expression précoce, les arthrogryposes multiples congénitales, les neuropathies périphériques et les anomalies congénitales du système vasculaire cérébral.

En combinant des approches pharmacologiques, génétiques, moléculaires et cellulaires, et par le recrutement de patients et l’élaboration de modèles animaux, nous cherchons à déchiffrer certaines caractéristiques fondamentales du développement neurologique et à élucider de nouveaux mécanismes candidats de maladies des neuronopathies humaines.

 

Membres de l’équipe

Nom
E-mail
Fonction
Numéro ORCID
Melki Judithjudith.melki@inserm.frPU-PH0000-0002-9125-3171

Tawk Marcel

marcel.tawk@inserm.frCRCN0000-0003-4267-4743
Echaniz-Laguna Andoniandoni.echaniz-laguna@aphp.frPU-PH0000-0003-1012-9783
Baulieu Etienne-Emileetienne.baulieu@inserm.frPU-PH0000-0002-2532-5085
Benachi Alexandraalexandra.benachi@aphp.frPU-PH0000-0001-6045-0765
Labrune Philippephilippe.labrune@aphp.frPU-PH0000-0002-0374-0544
Degerny Cindycindy.degerny@u-psud.frMCU0000-0002-9810-3627
Martinovic Jelenajelana.martinovic@aphp.frPH0000-0003-4595-7271
Cambourg Patrickpatrick.cambourg@inserm.frTN 
Guidoux-Boralevi Sylviesylvie.guidoux-boralevi@inserm.frIE0000-0003-1165-0044
Delespierre Brigittebrigitte.delespierre@inserm.frTCH0000-0003-4430-2142
Lesport Emilieemilie.lesport@inserm.frChercheuse0000-0001-8078-2361
Giustiniani Julienjulien.giustiniani@inserm.frChercheur0000-0003-0373-5857
Fréchou Magaliemagalie.frechou@inserm.frChercheuse0000-0001-8676-1000
Vivanti Alexandrealexandre.vivanti@inserm.frMD, PhD, CCA0000-0002-4921-0047
Jaber Danadana.jaber@inserm.frDoctorante 
Mikdache Ayaaya.mikdache@inserm.frDoctorante 
Dorval Alanalan.dorval@inserm.frIE, CDD 

Contrats :

– PHRC (AOM10181, 2010-2014)  J Melki (principal investigator)
– Agence de Biomédecine (2014): J Melki (principal investigator)
– Agence de Biomédecine (2015) : J Melki (principal investigator)
– Agence de Biomédecine (2016) : J Melki (principal investigator)
– AFM (2013-2018) : J Melki (principal investigator)

Collaborateurs :

– Pr H Topaloglu, Université d’Ankara, Turquie
– Dr I Gut, CNAG, Barcelone, Espagne
– Dr JL Bessereau, INSERM U-1217, Institut NeuroMyoGe`ne, Univ Lyon, Universite´ Claude Bernard Lyon 1, CNRS UMR-5310, F-69622 Villeurbanne, France
– Dr B Reversade, Institute of Medical Biology, A*STAR, Singapore
– Dr J Devaux, UMR-7286, Centre de Recherche en Neurobiologie et Neurophysiologie de Marseille, Aix-Marseille Universite
– Pr NG Laing, Harry Perkins Institute of Medical Research, Centre for Medical Research, University of Western Australia, Nedlands, Australia

Génétique et neurodéveloppement

PI : Judith Melki

Nos travaux de recherche portent sur l’identification de nouveaux gènes et mécanismes physiopathologiques dans des maladies du développement chez l’homme incluant les arthrogryposes multiples congénitales, un groupe hétérogène de maladies neuromusculaires d’expression foetale, les neuropathies périphériques et les malformations vasculaires cérébrales. Notre approche utilise les nouvelles technologies de la génomique incluant le séquençage haut débit de l’exome entier ou ciblé, l’analyse bioinformatique des données et la validation fonctionnelles des mutations identifiées par la génération de modèles cellulaires ou animaux.

L’identification de nouveaux gènes dans ces affections permettra d’une part d’identifier de nouvelles voies de signalisation essentielles à la différenciation ou la stabilisation du système neuromusculaire, la myélinisation et la vascularisation cérébrale mais aussi de nouveaux mécanismes génétiques à l’origine de ces affections.

Développement du système nerveux et myélinisation

PI : Marcel Tawk

Notre travail vise à mieux comprendre comment les différentes cellules du système nerveux interagissent pour mettre en place une entité neuronale fonctionnelle. Nous nous intéressons plus particulièrement à la communication axo-gliale qui est l’un des processus clé de l’assemblage de la gaine de myéline. Cette extension de la membrane plasmique de cellules gliales spécialisées, les oligodendrocytes dans le système nerveux central et les cellules de Schwann dans le système nerveux périphérique, entoure les axones en tant que support trophique et est responsable de la conduction saltatoire de l’influx nerveux. Une atteinte de la gaine de myéline est responsable de nombreuses pathologies humaines telles que la sclérose en plaque ou la maladie de Charcot-Marie-Tooth. Pour suivre le développement précoce des neurones et des cellules gliales, nous utilisons les embryons de poisson zèbre comme modèle animal car ils présentent d’excellentes qualités optiques et une simplicité d’utilisation. Plusieurs projets sont développés au laboratoire
i) l’identification des acteurs moléculaires responsables de la myélinisation périphérique. Grâce à une étude transcriptomique différentielle effectuée chez le poisson zèbre déplété ou non en cellules de Schwann, nous avons identifié de nouveaux gènes candidats régulant différents aspects du développement du système nerveux périphérique.
ii) Comment les cellules de Schwann migrent elles et se divisent elles le long de l’axone en croissance pour le myéliniser? Nous utilisons des approches pharmacologiques et génétiques, de l’ablation au laser, de l’imagerie in vivo en temps réel et de la microscopie électronique afin d’étudier les différents aspects moléculaires et cellulaires impactant le comportement des cellules de Schwann.

Démences et neurodégénérescence : les effets de la FKBP52 sur les fonctions de la protéine associée aux microtubules Tau

PI : Étienne-Émile Baulieu

Nous étudions in vivo les fonctions de la protéine de choc thermique et immunophiline FKBP52 (FK506 Binding Protein) dans le développement du système nerveux (croissance axonale, viabilité des neurones) et son interaction avec la protéine Tau associée aux microtubules.

Le mutant pathologique de Tau, présentant une mutation proline vers leucine en position 301 (P301L) entraîne une tauopathie humaine sévère. Nous avons identifié une interaction directe entre la FKBP52 et Tau-P301L et ses formes phosphorylées. Nous avons également démontré la capacité de la FKBP52 à induire la formation d’oligomères de Tau-P301L. Chez le poisson-zèbre transgénique exprimant le mutant humain Tau-P301L, l’invalidation du gène codant pour la FKBP52 a permis de corriger croissance et ramification altérées des axones des motoneurones spinaux.