Équipe 3

Thérapies ciblées pour les neuropathies

Directrice : Liliane MASSADE, PhD, DR2 CNRS
Directeur adjoint : David ADAMS, PU-PH, APHP

Thèmes de recherche Équipe 3

Notre équipe fait partie des laboratoires d’excellence en nanosciences et nanotechnologies (LaBEX Nanosaclay, http://nanosaclay.fr).
Nos recherches impliquent des collaborations étroites entre chercheurs et cliniciens et sont structurées autour des neuropathies périphériques héréditaires et traumatiques dont les traitements pharmacologiques actuels sont absents ou inefficaces. Par conséquent, nos études portent sur :
– Le développement d’une nanomédecine, basée sur l’encapsulation de petits ARN interférents (siRNA) dans un vecteur biodégradable, le squalène, pour traiter des neuropathies périphériques monogéniques et étudier des mécanismes physiopathologiques impliqués dans les troubles du système nerveux périphérique (porteur : Liliane MASSADE, PhD).
– L’association de la microchirurgie et de petites molécules ou l’utilisation de vecteurs viraux pour délivrer des gènes et favoriser la régénération des nerfs périphériques (Porteur : Song LIU, MD, PhD).
– Le développement d’un modèle murin pour évaluer l’efficacité de nouvelles molécules thérapeutiques sur la régénération du système nerveux autonome (Porteur : Thomas BESSEDE, MD, PhD)
– L’étude des effets analgésiques et anti-inflammatoires d’un inhibiteur de la MAPK (Porteur : Dan BENHAMOU, MD, PhD)
NB. L’équipe souhaite se renforcer par des chercheurs statutaires toxicologues ou biochimistes. Contactez Liliane Massade

Membres de l’équipe

Nom
E-mail
Fonction
Numéro ORCID
Liliane MASSADE liliane.massade@inserm.frDR2 CNRS0000-0002-9636-4559

David ADAMS

david.adams@aphp.frPU-PH, APHP0000-0002-8722-4108
Thomas BESSEDEthomas.bessede@gmail.comMCU-PH, APHP0000-0003-3215-1332
Song LIUsong.liu@inserm.frCRCN INSERM0000-0003-3598-4823
Dan BENHAMOUdan.benhamou@aphp.frPU-PH, APHP0000-0001-9893-209X
Philippe SITBONphilippe.sitbon@gustaveroussy.frPH0000-0001-6117-5371
Clovis ADAMSclovis.adams@aphp.frPH, APHP0000-0003-1083-8379
Mévidette EL MADANImevidette.el-madani@inserm.frPost-doc0000-0002-2012-0929
Olivier MORASSIolivier.morassi@aphp.frITA, APHP0000-0003-1083-8379
Julien LOISEL-DUWATTEZjulien.loisel-duwattez@u-psud.frITA, UPud0000-0003-1083-8379
Suzan BOUTARYsuzan.boutary@inserm.frDoctorante0000-0001-7639-2256
Marie CAILLAUDmarie.caillaud@inserm.frDoctorante0000-0003-1588-1501
Krystel NYANGOH-TIMOHkrystel.nyangoh-timoh@univ-rennes1.frMD, Doctorante0000-0003-4751-9080
Laura RUSCIOlaura.ruscio@aphp.frMD, Doctorante 0000-0003-4721-9184
Mickaël SOUEDmickaelsoued@gmail.comMD, Doctorant0000-0002-6941-4071

Contrats :

Nanosqualonc, ANR-P2N, https://anr.fr/Projet-ANR-11-NANO-0003
Nanoprotection: Labex NanoSaclay, reference: ANR-10-LABX-0035), supported by a public grant overseen by the French National Research Agency (ANR) as part of the “Investissements d’Avenir” program) http://nanosaclay.fr/Phocea/Vie_des_labos/Ast/ast_theme.php?id_ast=110

Thérapies ciblées pour les neuropathies périphérique

PI : Liliane Massade

Nos recherches portent sur le développement d’une nanomédecine basée sur l’encapsulation de siRNA couplé à un précurseur du cholestérol, le squalène, pour traiter des neuropathies périphériques monogéniques. La force de notre équipe repose sur des expertises complémentaires dans la conception, la caractérisation et l’optimisation de siRNA thérapeutiques et dans le développement de nouvelles nanotechnologies pour délivrer les siRNA et des molécules neuroactives.

Récemment, nous avons étudié la régulation d’un gène impliqué dans une neuropathie périphérique démyélinisante par des nanoparticules siRNA-squalène. L’effet de ces nanoparticules a été testé sur un modèle murin caractéristique de la pathologie. Nous montrons une normalisation de l’expression du gène de la maladie et un rétablissement de la fonction motrice chez la souris (brevet européen déposé en septembre 2018).

La figure ci-dessous représente nos projets pour les prochaines années qui consistent d’une part, à optimiser le traitement par les nanoparticules siRNA-squalène et d’autre part, à étudier les mécanismes impliqués dans la restauration de l’activité motrice. Notre objectif final est de passer en phases cliniques qui se dérouleront dans le centre national de référence pour la polyneuropathie amyloïde familiale et d’autres neuropathies rares, dirigé par le Pr. David ADAMS.

Nos recherches actuelles sont soutenues par l’ANR, dans le cadre de programme Investissements d’Avenir (LabeX NanoSaclay, reference: ANR-10-LABX-0035).

Favoriser la régénération des nerfs périphériques en combinant des méthodes microchirurgicales et des traitements neurorégénératifs

PI : Song Liu

Nous avons développé une nouvelle méthode chirurgicale pour réparer le nerf facial lésé avec restauration fonctionnelle en utilisant le rat comme modèle. La méthode consiste en une neurorrhaphie « latéro »-latérale à l’aide d’une autogreffe de nerf prédégénéré entre une partie des axones du nerf hypoglosse et le nerf facial endommagé. La méthode, qui a ensuite été utilisée avec succès chez des patients, représente une avancée majeure dans réparatrice de la face (avec le Département de Neurochirurgie de l’Hôpital Tiantan de Beijing).

Dans des études expérimentales précliniques, nous testons l’utilité de petites molécules, en particulier de ligands de la translocase (TSPO), et de vecteurs viraux délivrant des facteurs neurotrophiques, pour favoriser la viabilité des neurones moteurs et sensoriels et pour accélérer et améliorer la régénération des axones et la récupération fonctionnelle après lésion des nerfs périphériques.

Morphologie et régénération du système nerveux autonome

PI : Thomas Bessede

Les séquelles fonctionnelles après des exérèses ou des abords chirurgicaux du tronc sont principalement liées à des lésions du système nerveux autonome périphérique. En raison de particularités anatomiques, physiologiques et fonctionnelles, des travaux spécifiques sont requis pour en améliorer la préservation nerveuse per-opératoire et la régénération nerveuse post-opératoire.

Un modèle mis au point dans l’équipe, de dissection anatomique assistée par ordinateur, est utilisé pour identifier des fibres nerveuses autonomes périphériques. Par l’utilisation d’immunomarquages spécifiques des différents types de fibres nerveuses, nous établissons des cartographiques morphologiques tridimensionnelles des plexus et voies nerveuses périphériques autonomes, enrichies de données fonctionelles. Ces reconstructions nous permettent d’analyser les plans de dissection chirurgicale afin de mieux préserver les fonctions végétatives, notamment génito-urinaires.

Un second modèle, de stimulo-détection des nerfs caverneux chez l’animal, permet d’évaluer la récupération fonctionnelle après traumatisme nerveux. Différentes techniques de promotion de la neurorégénération de ce nerf autonome sont évaluées : pharmacologique, support par guide siliconé, support autologue, stratégies combinées.

Données morphologiques et expérimentales se complètent dans l’objectif de limitation des séquelles fonctionnelles. De nouveaux modèles méthodolologiques expérimentaux et en imagerie permettent de dépasser le champ des applications chirurgicales et ouvrent des collaborations en Neurosciences.

Développement préclinique d’analgésiques et

des molécules anti-inflammatoires dans les modèles de douleur

PI : Dan Benhamou

Le laboratoire d’anesthésie se concentre sur le développement préclinique de molécules analgésiques et anti-inflammatoires telles que l’Opiorphine (peptide endogène inhibant la NEP et l’APN) et le Losmapimod (inhibiteur du MAPK p38 utilisé comme traitement de la dépression). Nous avons développé plusieurs modèles murins de douleur neuropathique et l’avons montré :
– L’opiorphine ainsi que son dérivé stable STR-324 ont un effet analgésique et potentialisent celui des enképhalines.
– Losmapimod ont des effets analgésiques et anti-inflammatoires.

Les études futures consisteront à comprendre les mécanismes qui sous-tendent ces observations et à développer les effets de ces analgésiques sur les douleurs aiguës.