Équipe 2

Nouvelles approches thérapeutiques des maladies de la myéline et de l’inflammation dans le système nerveux central.

PI : Elisabeth Traiffort

Elisabeth Traiffort est neurobiologiste. Après un début de carrière à l’AP-HP en tant que pharmacien, elle s’est intéressée aux neurotransmissions histaminergique et sérotoninergique ainsi qu’aux récepteurs couplés aux proteins G (1988-1997). A partir de 1998, elle s’est focalisée sur l’investigation de la première voie de signalisation à avoir été identifiée dans le contrôle génétique du développement précoce de l’embryon, la voie Hedgehog. Ses collaborateurs et elle furent les premiers à mettre en evidence la persistence de cette voie dans le système nerveux post-natal et adulte. Ils démontrèrent le transport des protéines Hedgehog dans les axones, leur capacité à réguler les propriétés électrophysiologiques des neurones et le rôle de cette voie dans le contrôle du mode de division des cellules souches neurales adultes. En 2013, alors qu’elle venait de montrer l’implication de la signalisation Hedgehog dans les processus de régénération de la myéline, elle a rejoint l’Hôpital du Kremlin-Bicêtre où elle est responsable de l’équipe ‘Myélinisation et Régénération de la Myéline’ devenue en 2018 l’équipe ‘Cellules Gliales, Régénération et Plasticité’.

Les projets actuels visent la dissection des mécanismes moléculaires et cellulaires mis en jeu dans les processus de production de la myéline au cours du développement ou à l’issue d’une démyélinisation du système nerveux central. Deux voies de signalisation sont actuellement à l’étude. Il s’agit des voies induites respectivement par les protéines secrétées Hedgehog et par les hormones stéroïdes de type androgénique (testostérone). Le projet repose sur la manipulation génétique et pharmacologique de ces voies au cours du développement et dans différents modèles murins de démyélinisation. Le groupe se focalise aussi sur les processus inflammatoires locaux associés aux pathologies de la myéline et à d’autres pathologies neurologiques. L’objectif final est l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans le domaine des maladies de la myéline et des pathologies inflammatoires du système nerveux central.

Contrats : depuis 2013, les travaux sont soutenus par: ANR, ARSEP, ARSLA

Rôles des hormones, androgènes et progestagènes, dans le développement et la régénération de la myéline.

PI : Abdel Ghoumari

Mon sujet de recherche consiste à étudier le rôle des petites molécules naturelles et de synthèse tels que les stéroïdes, progestagènes et androgènes dans le développement de la myéline ainsi que dans sa régénération, en utilisant des modèles in vitro, ex-vivo et in vivo de la sclérose en plaques (SEP). Aussi, nous étudions l’importance de ces stéroïdes dans la mise en place du dimorphisme de la myéline. Ceci donne du sens aux observations que la SEP est une maladie sexuellement dimorphique, dont l’évolution est influencée par l’état endocrinien des patients. Nos travaux antérieurs ont montré que la progestérone et la testostérone, via leurs récepteurs nucléaires respectifs, sont très importantes pour la régénération de la myéline dans le modèle de démyélinisation par la lysolecithin (LPC) de la moelle épinière de souris et des cultures organotypiques de cervelets de rongeurs. De même, l’effet de la testostérone via son récepteur nucléaire (AR) est permanent sur le dimorphisme sexuel de la myéline (voir la figure ci-dessous).

La suite de nos travaux de recherche consiste à étudier en détail le (les) mécanisme(es) d’actions de ces stéroïdes dans le développement et la régénération de la myéline, à savoir la détermination des voies de signalisations et les gènes cibles. Pour cela, nous effectuons l’approche moléculaire basée sur l’analyse des transcriptomes entre les souris mâles et femelles et les souris intactes et les souris démyélinisés, traitées ou non par les stéroïdes. La fonctionnalité de chacun de ces gènes cibles est étudiée chez la souris après confirmation en culture in vitro et/ou ex-vivo.

Transfert postnatal et prénatal de gènes via des vecteurs AVV

PIs : Patrick Aubourg et Pierre Bougnères

Nous utilisons le transfert postnatal et prénatal de gènes via des vecteurs AAV pour transduire les oligodendrocytes du cerveau et de la moelle épinière dans des modèles de souris malades et chez des primates non humains afin de les appliquer à la thérapie génique de l’adrénoleucodystrophie liée à l’X, de l’adrénomyéloneuropathie, de la maladie de Krabbe et, plus généralement, de maladies démyélinisantes ou d’axonopathies. Nous développons également un projet de thérapie génique avec des vecteurs AAV pour le déficit en mitofusine (Charcot-Marie Tooth 2). Nous concevons et construisons des plasmides portant des promoteurs spécifiques exprimant le système nerveux central et utilisons toutes les techniques permettant de suivre l’expression des gènes étudiés dans ces modèles animaux.