Le mot du directeur

Michael Schumacher
DR1, Inserm

Bienvenue sur le site DHNS. Les 4 équipes de notre unité de recherche « Maladies et Hormones du Système Nerveux » travaillent ensemble pour répondre à des besoins médicaux non satisfaits dans le domaine des maladies et lésions du système nerveux. Les objectifs sont la protection des cellules nerveuses, l’amélioration de la neurorégénération, y compris la régénération des gaines de myéline, et la réhabilitation fonctionnelle.

Les outils et stratégies de recherche comprennent des modèles animaux de maladies et lésions du système nerveux, des cultures de cellules neurales, des cultures organotypiques de tranches de cerveau ou de moelle épinière, l’étude de mécanismes de signalisation cellulaire, la régulation de l’expression de gènes de maladies par de petits ARN interférents (ARNsi), l’utilisation de petites molécules neuroactives ainsi que des recherches exploratoires aux niveaux cellulaire, génétique et épigénétique. L’expansion du code génétique par incorporation d’acides aminés non naturels dans des protéines nous offre de toutes nouvelles perspectives pour l’exploration des mécanismes de communication entre cellules neurales.

Nos projets de recherche tirent parti des modèles poisson-zèbre, souris, rat et primates non humains, ces derniers grâce à notre collaboration avec le « Molecular Imaging Research Center » (MIRCen). Des outils génétiques (lignées de souris transgéniques conditionnelles) et des outils pharmacologiques sont disponibles. Nos deux infrastructures technologiques comprennent:
1) le séquençage nouvelle génération (NGS), également connu sous le nom de séquençage à haut débit, d’exomes entiers accompagné d’analyses bioinformatiques ;
2) le profilage précis et sensible de stéroïdes dans des échantillons biologiques de petite taille par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse en tandem (GC-MS/MS).

Les stratégies neuroprotectrices et neurorégénératives à l’étude englobent des petites molécules multifonctionnelles, en particulier des stéroïdes et des ligands de la translocase (TSPO). Nous explorons leurs effets cérébroprotecteurs dans un modèle murin d’ischémie cérébrale, qui consiste à obstruer l’artère cérébrale moyenne. Dans le cadre d’un projet européen, nous explorons également les réponses des neurostéroïdes à des lésions cérébrales traumatiques. Une avancée importante a été l’identification du rôle clé des récepteurs intracellulaires de la progestérone dans les effets cérébroprotecteurs de l’hormone. Cette observation a ouvert la voie à l’utilisation de progestatifs de synthèse, conçus à des fins contraceptives, dans le traitement de lésions et maladies du système nerveux (avec le Population Council de New York).

Le bon fonctionnement du système nerveux nécessite également l’intégrité fonctionnelle des gaines de myéline. Nous étudions la formation de la myéline au cours du développement et lors la remyélinisation des axones chez l’adulte, avec des implications pour les maladies démyélinisantes comme la sclérose en plaques. Une attention particulière est portée au rôle des astrocytes et des cellules microgliales dans la la formation de la myéline. Sur le plan de la signalisation, nous avons montré que la voie sonic hedgehog et les récepteurs de la testostérone et de la progestérone jouent un rôle important dans la formation de la myéline. Nous utilisons comme modèles expérimentaux la démyélinisation des axones à l’aide de toxines et l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale, un modèle murin utilisé dans les études précliniques de la sclérose en plaques. La thérapie génique par des vecteurs viraux adéno-associés (AAV) est développée pour la protection des cellules neurales et pour favoriser la régénération de la myéline.

Dans le cadre du LabEx « NanoSaclay » et en collaboration avec le « Centre National de Référence pour les Neuropathies Amyloïdes Familiales et autres Neuropathies Rares » (NNERF) et avec l’Institut Galien, nous explorons l’utilité d’ARNsi conjugués à des nanoparticules pour traiter des neuropathies monogéniques périphériques. Un grand pas en avant a été la réussite d’un essai clinique de Phase III, qui consistait à traiter l’amyloïdose héréditaire à la transthyrétine par des ARNsi thérapeutiques incorporés dans des nanoparticules lipidiques.

Des petites molécules neuroactives conjuguées à des nanoparticules offrent une opportunité thérapeutique pour accélérer et améliorer la régénération des nerfs périphériques. Nous combinons des procédures microchirurgicales innovantes avec des traitements pharmacologiques ou de la thérapie génique pour améliorer la vitesse et la qualité de régénération des nerfs périphériques. Le passage de la recherche expérimentale à la clinique est assuré grâce à notre collaboration étroite avec le Département de Neurochirurgie de l’Hôpital Tiantan de Beijing.

Le développement de stratégies thérapeutiques innovantes nécessite l’identification de nouvelles cibles, l’étude des mécanismes de signalisation associés et l’exploration de leurs fonctions. Le recrutement de patients dans des centres de référence de nos hôpitaux universitaires nous a permis de mettre en évidence de nouvelles fonctions géniques impliquées dans le développement de troubles neuromusculaires fœtaux, de neuropathies périphériques et d’anomalies congénitales du système vasculaire cérébral. Une première étape consiste à séquencer l’exome entier de patients pour identifier la mutation à l’origine. La découverte de nouveaux gènes de maladies s’appuie sur une plateforme génomique interne et une analyse bioinformatique. Des études de génomique fonctionnelle sont ensuite réalisées à l’aide de modèles poisson zèbre ou murins. Des manipulations génétiques et l’imagerie in vivo chez le poisson zèbre nous permettent également d’étudier de de nouveaux mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le développement des nerfs périphériques et dans les interactions réciproques entre neurones et cellules gliales.

En collaboration avec l’Institut Baulieu, nous étudions le rôle de la protéine chaperonne et immunophiline FKBP52 dans les fonctions et les dysfonctionnements de la protéine neuronale Tau. Celle-ci fait partie de la famille des protéines associées aux microtubules et module leur stabilité. Les travaux des chercheurs de l’Institut Baulieu ont révélé un rôle clé de la FKBP52 dans des maladies neurodégénératives, et en particulier dans les tauopathies.