Neuroprotection

Notre unité identifie des nouvelles approches thérapeutiques destinées à protéger les neurones et à traiter les maladies de la myéline dans le cerveau et en périphérie.

Le laboratoire a permis d’établir que le rôle des stéroïdes dans le système nerveux va bien au-delà de leurs fonctions de reproduction. Ce sont des molécules de signalisation importantes avec des cibles et effets multiples. Notre unité étudie le potentiel neuroprotecteur des hormones stéroïdes (synthétisées par les glandes endocrines stéroïdogènes) et des neurostéroïdes (synthétisés dans le système nerveux par les cellules neurales) ainsi que les mécanismes impliqués.

Notre unité se concentre également sur l’identification de nouvelles approches thérapeutiques qui régulent l’inflammation associée aux maladies des neurones et de la myéline. Les cellules gliales sont des acteurs essentiels au développement et au fonctionnement du système nerveux. En réponse à une agression, ces cellules sont mobilisées afin de permettre la régénération du tissu lésé. Ainsi, les oligodendrocytes réparent les gaines de myéline qui protègent les axones et permettent une conduction rapide de l’influx nerveux. Les cellules astrocytaires et microgliales sont quant à elles essentielles au processus régénératif via leurs activités pro- et anti-inflammatoires. Notre unité s’intéresse notamment aux pathologies démyélinisantes acquises telles que la sclérose en plaques ou d’origine génétique comme l’adrénoleucodystrophie liée au chromosome X. L’une des caractéristiques de notre laboratoire est son expertise à la fois dans les approches pharmacologiques conventionnelles, la thérapie génique et la biologie des cellules gliales.

Effets cérébroprotecteurs des hormones stéroïdiennes et des neurostéroïdes.

PI : Michael Schumacher (Dir. Equipe 1)

Nos équipes ont une expertise en neuroendocrinologie des stéroïdes et offrent des analyses précises, sensibles et robustes des stéroïdes par chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de masse en tandem (GC-MS/MS). cette expertise permet de développer de nouveaux moyens visant à stimuler la régénération de la myéline. Pour améliorer l’innocuité et l’efficacité des stéroïdes dans le traitement de maladies et de lésions du système nerveux, la voie d’administration intranasale est explorée. Elle permet en effet un accès rapide des stéroïdes au cerveau et à la moelle épinière (avec M et P Pharma et la Fondation Mattern).

L’identification des fonctions clés des récepteurs intracellulaires de la progestérone et de la testostérone dans les effets neuroprotecteurs et régénérateurs de la myéline a des implications thérapeutiques importantes. Elle a en effet ouvert la voie à l’utilisation de stéroïdes de synthèse, développés pour la contraception hormonale et le traitement des troubles endocriniens, dans la protection des neurones et la réparation des gaines de myéline (avec le Population Council, New York).

PI : Rachida Guennoun (Equipe 1)

Le projet vise à mieux comprendre
1) Le rôle de la synthèse des neurostéroïdes, en particulier dans la cérébroprotection après un AVC ischémique;
2) Les mécanismes par lesquels les stéroïdes exercent leurs effets cérébroprotecteurs aux niveaux moléculaire et cellulaire;
3) L’optimisation de l’administration intranasale de stéroïdes naturels ou synthétiques en tant que voie potentielle de la cérébroprotection après un AVC.

Nous avons une approche multidisciplinaire associant la génération de souris avec l’invalidation sélective de récepteurs de stéroïdes, ou d’enzymes de la stéroïdogenèse en utilisant la stratégie Cre / Lox, la chirurgie (ischémie cérébrale expérimentale), des tests comportementaux permettant d’évaluer la récupération fonctionnelle (déficits neurologiques, coordination motrice), des analyses histologiques, analyse de l’expression génique et protéique (analyse transcriptomique, RT-qPCR, Western blot, immunofluorescence, microscopie confocale) et mesure des stéroïdes par chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse en tandem.

Grâce à l’interaction entre chercheurs et cliniciens, nous visons à générer des données précliniques pour le développement d’un traitement neuroprotecteur basé sur l’administration des stéroïdes naturels ou synthétiques ou sur la stimulation de la synthèse endogène de neurostéroïdes chez des patients victimes d’un AVC.

Nouvelles approches thérapeutiques des maladies de la myéline et de l’inflammation dans le système nerveux central.

PI : Elisabeth Traiffort (Equipe 1)

Nos projets actuels visent la dissection des mécanismes moléculaires et cellulaires mis en jeu dans les processus de production de la myéline au cours du développement ou à l’issue d’une démyélinisation du système nerveux central. Deux voies de signalisation sont actuellement à l’étude. Il s’agit des voies induites respectivement par les protéines secrétées Hedgehog et par les hormones stéroïdes de type androgénique (testostérone). Le projet repose sur la manipulation génétique et pharmacologique de ces voies au cours du développement et dans différents modèles murins de démyélinisation. L’unité se focalise aussi sur les processus inflammatoires locaux associés aux pathologies de la myéline et à d’autres pathologies neurologiques. L’objectif final est l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans le domaine des maladies de la myéline et des pathologies inflammatoires du système nerveux central.

Rôles des hormones, androgènes et progestagènes, dans le développement et la régénération de la myéline.

PI : Abdel Ghoumari (Equipe 1)

Nous étudions le rôle des petites molécules naturelles et de synthèse tels que les stéroïdes, progestagènes et androgènes dans le développement de la myéline ainsi que dans sa régénération, en utilisant des modèles in vitro, ex-vivo et in vivo de la sclérose en plaques (SEP). Aussi, nous étudions l’importance de ces stéroïdes dans la mise en place du dimorphisme de la myéline. Ceci donne du sens aux observations que la SEP est une maladie sexuellement dimorphique, dont l’évolution est influencée par l’état endocrinien des patients. Nos travaux antérieurs ont montré que la progestérone et la testostérone, via leurs récepteurs nucléaires respectifs, sont très importantes pour la régénération de la myéline dans le modèle de démyélinisation par la lysolecithin (LPC) de la moelle épinière de souris et des cultures organotypiques de cervelets de rongeurs. De même, l’effet de la testostérone via son récepteur nucléaire (AR) est permanent sur le dimorphisme sexuel de la myéline (voir la figure ci-dessous). Plus récemment, nous avons étudier en détail le (les) mécanisme(es) d’actions de ces stéroïdes dans le développement et la régénération de la myéline, à savoir la détermination des voies de signalisations et les gènes cibles. Pour cela, nous effectuons l’approche moléculaire basée sur l’analyse des transcriptomes entre les souris mâles et femelles et les souris intactes et les souris démyélinisés, traitées ou non par les stéroïdes. La fonctionnalité de chacun de ces gènes cibles est étudiée chez la souris après confirmation en culture in vitro et/ou ex-vivo.

Cérébroprotection dans la maladie d’Alzheimer.

PI : Yvette Akwa (Equipe 1)

Nos recherches s’inscrivent dans le cadre de stratégies innovantes pour protéger et réparer le cerveau dans la maladie d’Alzheimer. Il n’y a aujourd’hui aucun médicament curatif contre cette maladie neurodégénérative. Une des causes de ces échecs pourrait résider dans l’extrême spécificité des médicaments testés ne visant qu’une seule composante de cette pathologie multifactorielle. La neuropathologie inclue une accumulation progressive d’agrégats protéiques constitués de peptide -amyloïde ou de protéine tau, un dysfonctionnement synaptique précoce et une neuroinflammation. Nous pensons que des stratégies multi-cibles contre ces éléments pathogènes pourraient être plus efficaces pour protéger les neurones, et ainsi améliorer les symptômes.

Nos recherches portent sur :

1- L’évaluation des effets de l’administration directe de stéroïdes naturels ou d’analogues de synthèse, en particulier de composés excitateurs stimulant la neurotransmission (porteur : Yvette Akwa, PhD, en collaboration avec Davide Tampellini, PhD et Anne Boiret, IE).

2- L’étude de l’efficacité de molécules permettant de stimuler la production endogène de stéroïdes ou neurostéroïdes aux propriétés cérébroprotectrices, et la compréhension du rôle de la protéine TSPO comme cible thérapeutique (porteurs : Yvette Akwa; Michael Schumacher, PhD).

3- L’étude des effets de la stimulation cérébrale profonde et de l’activation synaptique (porteur : Davide Tampellini, en collaboration avec Yvette Akwa).

Démences et neurodégénérescence : les effets de la FKBP52 sur les fonctions de la protéine associée aux microtubules Tau

PI : Étienne-Émile Baulieu (Institut Baulieu et Equipe 1)

Nous étudions in vivo les fonctions de la protéine de choc thermique et immunophiline FKBP52 (FK506 Binding Protein) dans le développement du système nerveux (croissance axonale, viabilité des neurones) et son interaction avec la protéine Tau associée aux microtubules.

Le mutant pathologique de Tau, présentant une mutation proline vers leucine en position 301 (P301L) entraîne une tauopathie humaine sévère. Nous avons identifié une interaction directe entre la FKBP52 et Tau-P301L et ses formes phosphorylées. Nous avons également démontré la capacité de la FKBP52 à induire la formation d’oligomères de Tau-P301L. Chez le poisson-zèbre transgénique exprimant le mutant humain Tau-P301L, l’invalidation du gène codant pour la FKBP52 a permis de corriger croissance et ramification altérées des axones des motoneurones spinaux.